Du diabète aux addictions, formidables incrétines

Ces quinze dernières années ont vu le succès montant des incrétinomimétiques dans le diabète de type 2 insuffisamment contrôlé. Au point que l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a ajouté les analogues du GLP-1 (aGLP-1) à la liste des médicaments essentiels pour la prise en charge du diabète de type 2 à risque, à savoir le sémaglutide, le tirzépatide, le dulaglutide et le liraglutide. Mais au-delà du diabète, cette classe de molécules présente d’autres bénéfices thérapeutiques. Les incrétinomimétiques – aGLP-1, multi-agonistes (récepteurs GLP-1, GIP, glucagon) – ont montré, au détour d’essais de sécurité exigés par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA), des effets positifs inattendus cardiovasculaires et néphrologiques, confirmés par la suite chez les non-diabétiques.

La perte pondérale, de plus en plus spectaculaire avec les aGLP-1 et les multi-agonistes, en fait pour la première fois un véritable traitement médicamenteux du surpoids et de l’obésité, au point de faire reconsidérer la place de la chirurgie métabolique. Là aussi dans l’obésité de l’adulte, l’OMS a récemment pris position en les intégrant dans des recommandations pour la prise en charge au long cours de cette maladie chronique.

En France, le groupement de coordination et de concertation des centres spécialisés obésité (GCC-CSO) et le réseau Force, ont précisé un cadre pour les modalités pratiques de la prescription des aGLP-1 (tirzépatide, liraglutide, sémaglutide) en association aux interventions hygiéno-diététiques.

Sans compter que l’importante perte de poids réduit les complications de l’obésité : apnée du sommeil (SAOS), pathologies hépatiques métaboliques (Mash), syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), gonarthrose et autres atteintes ostéoarticulaires.

Un récepteur GLP-1 ubiquitaire

Les bénéfices des incrétinomimétiques ne sont pas médiés seulement par le contrôle glycémique et la perte de poids, comme en témoignent les études montrant des effets non métaboliques. Comme le récepteur GLP-1 est présent dans de nombreux tissus différents (tractus gastro-intestinal, pancréas, poumon, cœur, cellules musculaires, macrophages et monocytes, rein, système nerveux central et périphérique), les aGLP-1 pourraient avoir un intérêt dans les maladies rhumatologiques, neurologiques voire neurodégénératives.

Plusieurs études précliniques et cliniques apportent des preuves de leurs propriétés analgésiques, anti-inflammatoires, anti-dégénératives et anaboliques dans un contexte d’arthrose, évoquant la possibilité de positionner les aGLP-1 en traitement de fond. Il convient aussi de rapporter un effet positif en dermatologie sur les plaques de psoriasis chez des sujets avec diabète de type 2. Autre piste prometteuse : les aGLP-1 semblent réduire l’intensité de diverses addictions (tabac, alcool, opioïdes) dans plusieurs études.

De grands espoirs avaient été placés dans la maladie d’Alzheimer, car des études précliniques suggèrent que le récepteur du GLP-1 régule l’apprentissage, l’intégrité neuronale, la neuro-inflammation et la résistance aux lésions cérébrales. Mais selon de récentes données du laboratoire Novo Nordisk, le sémaglutide (Ozempic et Wegovy) ne freine pas le déclin cognitif chez des personnes atteintes d’une maladie au stade précoce.