AU LIEU DE SE FOCALISER sur un seul gène, l’idée est d’analyser l’activité de plusieurs gènes entre eux. C’est la méthode retenue par l’équipe internationale dirigée par le Dr Enrico Petretto de l’Imperial College London, qui a découvert ainsi une cible thérapeutique potentielle dans l’épilepsie.
Avec cette approche en « réseau », les chercheurs ont fait bonne pioche. Ils ont découvert la Sestrin 3 (SESN3), un gène qui régule tout un réseau fonctionnel proconvulsivant impliquant 400 autres gènes dans l’épilepsie. Leurs travaux, qui reposent sur des analyses statistiques et génétiques systématisées, ont été publiés dans « Nature Communications ».
Dans des maladies complexes telles que l’épilepsie ou la maladie d’Alzheimer, les processus moléculaires mettent en jeu des ensembles de gènes agissant de concert. Pour les auteurs, plutôt que cibler un, et même de nombreux gènes, il faut prendre de la « hauteur ». « Une stratégie alternative est d’utiliser des approches à l’échelon des systèmes pour étudier les réseaux transcriptionnels et les voies concernant des cellules et des tissus pertinents pour la pathologie », expliquent-ils.
Le point de départ, des biopsies de sujets épileptiques
Pour identifier les réseaux de gènes, les scientifiques ont eu la chance de disposer de biopsies cérébrales de 129 patients opérés en neurochirurgie pour leur épilepsie. Grâce à ces prélèvements au niveau de la région hippocampique, l’équipe a pu ainsi identifier un réseau de gènes associé à la maladie épileptique. Ce réseau met en activité des modules très spécialisés, qui codent pour des cytokines proconvulsivantes et des gènes de signalisation de récepteurs Toll-like (TLR).
La poursuite des recherches chez l’animal s’est révélée très instructive. L’analyse chez 100 souris épileptiques et de 100 témoins a révélé que le modèle proconvulsivant est préservé entre les espèces, qu’il est spécifique de l’hippocampe épileptique et surstimulé dans l’épilepsie chronique.
Le stress oxydatif.
Pour l’étape suivante, retour chez l’humain. L’équipe s’est attachée à identifier des variants génétiques impliqués dans la régulation des modules et de leur expression. Pour cela, ils ont eu recours à des analyses statistiques et génétiques sur l’ensemble du génome. Ces analyses complexes ont démasqué le gène SESN3 et son contrôle majeur exercé sur les macrophages, la microglie et les neurones. Les chercheurs ont ensuite constaté chez le zebrafish, que le fait d’éteindre le gène SESN3 se traduisait par une diminution des convulsions provoquées par voie médicamenteuse.
Ces résultats suggèrent une nouvelle piste thérapeutique dans l’épilepsie, qui pourrait moduler l’inflammation cérébrale et l’excitabilité du système nerveux central. Le SESN3 fait partie de la famille des protéines Sestrin, qui diminuent les radicaux libres intracellulaires. C’est pourquoi les auteurs émettent le postulat que « SESN3 pourrait réguler des molécules neuro-inflammatoires, déjà impliquées dans l’épilepsie, via une modulation du stress oxydatif dans le cerveau ». La piste du SESN3 est prometteuse, puisque près d’un tiers des patients épileptiques resteraient résistants aux traitements actuels. Les chercheurs travaillent d’ores et déjà à mieux caractériser comment SESN3 contrôle le réseau de gènes et à comment il faudrait le modifier pour traiter l’épilepsie. « Nous avons aussi pour projet d’élargir les applications de notre approche génétique systémique à d’autres maladies du cerveau, comme la maladie d’Alzheimer et des troubles neurodéveloppementaux », a déclaré le Dr Petretto.
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