Les principaux médicaments
- Antihistaminiques H1 : alimémazine (Théralène) ; hydroxyzine (Atarax) ; doxylamine (Donormyl).
- Benzodiazépines et molécules apparentées (les « Z-drugs ») : estazolam (Nuctalon) ; loprazolam (Havlane) ; nitrazépam (Mogadon) ; zopiclone (Imovane) ; zolpidem (Stilnox).
- Antidépresseurs : amitriptyline (Laroxyl) ; trimipramine (Surmontil) ; doxépine (Quitaxon)…
- Psychostimulants : modafinil (Modiodal) ; méthylphénidate (Ritaline, Concerta, Medikinet…) ; pitolisant (Wakix) ; solriamfétol (Sunosi).
- Alpha-2-delta ligands : gabapentine (Neurontin) ; prégabaline (Lyrica).
- Divers : oxybate (Xyrem).
Mécanismes d’action
Toutes les benzodiazépines et molécules apparentées (les « Z-drugs ») sont des agonistes des récepteurs GABA-A, principal neuromédiateur inhibiteur au niveau du système nerveux central, dont l’activation inhibe les systèmes d’éveil. Ce récepteur comprend un canal transmembranaire perméable aux ions chlorures dont l’ouverture est contrôlée par le GABA et modulée par différentes substances dont les benzodiazépines. Il comporte également des sites qui modulent de façon allostérique (modulation de la sensibilité d’un récepteur) la transmission assurée par le GABA. C’est ainsi qu’il existe des sites de fixation distincts pour les benzodiazépines, les imidazopyridines (zolpidem) et les cyclopyrrolones (zopiclone).
L’effet hypnotique des benzodiazépines est lié à des modifications des paramètres du sommeil qui se caractérisent par :
- Une réduction de la latence d’endormissement ;
- Une réduction du nombre des éveils nocturnes ;
- Une augmentation du stade 2 (sommeil léger) ;
- Une diminution des stades 3 et 4 (sommeil lent progressivement profond) ;
- Une diminution modérée et dose-dépendante du sommeil paradoxal.
Contrairement à l’effet anxiolytique, l’effet hypnotique est soumis à une tolérance rapide.
À l’inverse des benzodiazépines « classiques », les Z-drugs sont considérées comme de purs hypnotiques, sans effet anxiolytique, myorelaxant ou antiépileptique. La zopiclone et le zolpidem réduisent la latence d’endormissement et augmentent la durée totale du sommeil (lié à une augmentation du sommeil lent), sans modifier le sommeil paradoxal.
Certains antidépresseurs sédatifs sont utilisés à faible dose et hors AMM dans l’insomnie, notamment les antidépresseurs imipraminiques sédatifs. Ces molécules inhibent le transporteur SERT assurant la recapture présynaptique des monoamines, ainsi que de la noradrénaline par inhibition du NET. Ils présentent l’avantage de ne pas entraîner de dépendance, mais les inconvénients d’un long délai d’action et de la possibilité d’effets indésirables (sédation résiduelle diurne, prise de poids).
L’oxybate est un dépresseur du système nerveux central réduisant la somnolence excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques. Il réduit, notamment, la fragmentation du sommeil de nuit. Son mécanisme d’action est pour lors insuffisamment connu, mais on sait qu’il se comporte comme un agoniste des récepteurs GABA-B.
Certains antihistaminiques H1 dits de première génération – qui franchissent aisément la barrière hémato-encéphalique et qui, au-delà des récepteurs à l’histamine (principal neuromédiateur d’éveil au niveau central), interagissent également avec de nombreux autres médiateurs comme la sérotonine, l’acétylcholine, la dopamine – sont utilisés comme hypnotiques. Plusieurs de ces médicaments possèdent une AMM dans le traitement de l’insomnie d’endormissement : alimémazine, doxylamine chez l’adulte et hydroxyzine chez l’enfant de plus de 3 ans.
La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone naturelle produite par la glande pinéale. Sa sécrétion, déclenchée par l’absence de lumière, augmente peu après la tombée de la nuit et est à son maximum entre 2 et 4 heures du matin, puis diminue au cours de la seconde moitié de la nuit. Elle participe au contrôle des rythmes circadiens et à la régulation du rythme jour – nuit. La mélatonine n’est donc pas un hypnotique proprement dit mais un synchroniseur endogène. Sa forme à libération prolongée, qui mime la sécrétion physiologique endogène de l’hormone naturelle, a obtenu une AMM dans l’insomnie des personnes âgées de 55 ans et plus (Circadin) car le vieillissement s’accompagne d’une calcification de la glande pinéale entraînant une diminution de la sécrétion de la mélatonine. La prise de mélatonine n’expose ni à un risque de dépendance ni à un syndrome de sevrage.
Le daridorexant (Quviviq) est le premier représentant d’une nouvelle classe d’hypnotiques, celle des antagonistes des récepteurs aux orexines ou hypocrétines, des neuropeptides dont le rôle important dans la régulation des cycles veille/sommeil a été démontré ces dernières années. Ces neuropeptides, en déficit dans la narcolepsie, stimulent la vigilance et renforcent l’état d’éveil.
Les ligands alpha2-delta (une protéine auxiliaire associée aux canaux calciques voltage-dépendants), comme la gabapentine et la prégabaline, exercent une activité analgésique, anticonvulsivante et anxiolytique. Ils majorent l’action inhibitrice du GABA et diminuent l’excitabilité neuronale en réduisant l’influx de calcium.
Le terme psychostimulant désigne une substance médicamenteuse qui stimule le fonctionnement du cerveau en augmentant ses capacités de vigilance, de contrôle et de concentration. Le méthylphénidate est un inhibiteur mixte de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline. Il présente une structure amphétaminique, mais sans l’effet de libération massive de neuromédiateurs que peuvent avoir les amphétamines. Le modafinil est un sympathomimétique d’action centrale dont le mode d’action précis est imparfaitement connu. Le pitolisant est le premier agoniste inverse des récepteurs H3 de l’histamine. Cela induit un effet cellulaire inverse (opposé) à l'effet que devrait avoir l'agoniste physiologique. Dans ce cas, le récepteur H3 étant un autorécepteur présynaptique dont la stimulation inhibe normalement (par rétroaction) la libération d’histamine, le pitolisant augmente par ce mécanisme la quantité d’histamine libérée. Le mécanisme d’action du solriamfétol n’est pas complètement déterminé (sympathomimétique d’action centrale), mais impliquerait une inhibition de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline.
Plans de prise
Insomnie
Le traitement de l’insomnie passe prioritairement par l’observance d’une bonne hygiène de sommeil : dormir selon ses besoins, éviter les siestes de plus d’une heure et après 16 heures, respecter un horaire régulier de coucher et de lever, éviter l’alcool, la caféine et la nicotine, pratiquer un exercice physique dans la journée avant 17 heures…
L’insomnie aiguë (ou transitoire, ou d'ajustement) est liée à des situations aiguës de stress et des perturbations de l’environnement. C’est habituellement une insomnie d’endormissement et elle n’excède pas 3 mois. Elle peut justifier des hypnotiques à demi-vie courte (voir tableau), leur administration ne devant pas excéder 4 semaines.
4 semaines C’est la durée maximale d’utilisation des hypnotiques (à demi-vie courte) dans l’insomnie aiguë
L’insomnie chronique dure depuis au moins 3 mois, avec des symptômes plus de 3 fois par semaine. Dans cette situation, la prescription d’hypnotique doit être limitée d’autant que les sujets présentant ce type de trouble ont souvent eu une expérience prolongée et non satisfaisante de ces produits. En pratique, elle se limite à la prise occasionnelle de ces produits afin de rompre la succession des nuits médiocres.
Exemples de médicaments :
- Doxylamine : la posologie recommandée est de 7,5 à 15 mg par jour (soit ½ à 1 comprimé). Elle peut être portée à 30 mg par jour (soit 2 comprimés) si nécessaire. Chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal ou hépatique : il est recommandé de diminuer la posologie.
- Zopiclone : 7,5 mg juste avant le coucher.
- Zolpidem : 10 mg immédiatement avant le coucher.
- Daridorexant : 50 mg une fois par jour (25 mg en cas de prise concomitante d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 ; ex : diltiazem, ciprofloxacine, ciclosporine), 30 minutes avant le coucher et au moins 7 heures avant l’heure prévue du lever.
- Mélatonine LP : 2 mg, une fois par jour, 1 à 2 heures avant le coucher et après un repas. Pendant 13 semaines au maximum.
Hors AMM sont parfois utilisés des neuroleptiques sédatifs (quétiapine – Xéroquel ; cyamémazine – Tercian ; loxapine – Loxapac) dans les insomnies associées à une pathologie psychiatrique.
L’insomnie chronique (depuis au moins 3 mois) se limite à la prise occasionnelle d’hypnotiques afin de rompre la succession des nuits médiocres
Hypersomnolences
- Oxybate : la posologie est individuelle, variant en général de 4,5 à 9 g/j. La dose quotidienne doit être répartie en deux prises égales : au moment du coucher – au moins 2 à 3 heures après le repas – et 2,5 à 4 heures après la première.
- Modafinil : dose initiale de 200 mg/j, en une seule prise le matin ou en deux prises, matin et midi. Posologie maximale de 400 mg/j.
- Méthylphénidate : posologie comprise entre 10 et 60 mg/j.
- Pitolisant : il est indiqué dans la narcolepsie avec ou sans cataplexie. La posologie doit être progressivement augmentée (paliers d’une semaine) afin de déterminer la dose efficace la plus faible possible, en commençant par 9 mg par jour (dose maximale recommandée : 36 mg/j). La dose quotidienne doit être administrée en une seule prise, de préférence le matin et dans tous les cas avant midi. Il convient de rappeler au patient l’importance de respecter l’horaire des prises : toujours le matin ; et en cas d’oubli de prendre la dose suivante au moment habituel. Et de prévenir les personnes concernées que le bénéfice du traitement demande un certain temps pour se manifester pleinement (quelques jours à quelques semaines).
- Solriamfétol : il est indiqué dans la somnolence diurne excessive chez les patients adultes atteints de narcolepsie, avec ou sans cataplexie, ainsi qu’en cas de syndrome d’apnées – hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS) dont la somnolence n’est pas traitée de façon satisfaisante par un traitement primaire comme la pression positive continue. La posologie initiale recommandée est de 75 mg une fois par jour au réveil dans la narcolepsie (possibilité par la suite de doubler la dose, à 150 mg/j, en observant un intervalle d’au moins 3 jours), et de 37,5 mg en ce qui concerne le SAHOS. En fonction des résultats, la posologie peut être doublée en observant le même intervalle. Dans les deux indications, la posologie quotidienne maximale est de 150 mg.
Syndrome d’apnées/hypopnées du sommeil
Le zolpidem (10 mg/j) n’aggrave pas les anomalies respiratoires, à l’inverse de nombreux autres hypnotiques, améliore la latence d’endormissement ainsi que l’indice de micro-éveils.
La permanence d’une somnolence diurne en dépit d’un traitement par pression positive continue bien conduit, peut bénéficier d’un éveillant de type solriamfétol (voir plus haut).
Cas particuliers
Grossesse et allaitement
La prescription d’un hypnotique ne doit pas être banalisée, souligne la Haute Autorité de santé, d’autant plus chez la femme enceinte ou qui allaite. Si la mise en place de mesures non pharmacologiques pour lutter contre les troubles du sommeil n’est pas suffisante, l’emploi d’un hypnotique est envisageable pour une durée aussi brève que possible ; en s’assurant au préalable l’absence de dépression ou d’une autre pathologie sous-jacente. En pratique, quel que soit le terme de la grossesse ou le fait d’allaiter, il est possible de recourir à la zopiclone ou au zolpidem. La doxylamine est également utilisable en cas de grossesse.
Le modafinil est contre-indiqué au cours de la grossesse et de l’allaitement.
Par prudence (manque de données), l’emploi de la mélatonine et de l’oxybate est déconseillé en cas de grossesse ou d’allaitement.
Insuffisance rénale ou hépatique
La prudence s’impose chez les patients âgés ou atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique modérée à sévère, en raison du risque de réduction de la clairance et d’une augmentation de la demi-vie des produits (avec néanmoins de grandes différences d’un produit à l’autre).
Vigilance requise !
Contre-indications absolues
Les benzodiazépines sont contre-indiquées en cas d’insuffisance hépatique ou respiratoire graves, de syndrome d’apnées du sommeil ou encore de myasthénie.
Les antihistaminiques à potentialité anticholinergiques (dont la doxylamine) ne doivent pas être utilisés en cas de glaucome à angle fermé, d’insuffisance respiratoire, de myasthénie ou de troubles prostatiques.
Le solriamfétol est contre-indiqué en cas d’antécédents d’infarctus du myocarde l’année précédente, d’angor instable, d’hypertension non contrôlée, d’arythmies graves ou de prise concomitante d’un IMAO (ou dans les 14 jours qui suivent la fin du traitement part un IMAO), en raison d’un risque de réaction hypertensive. Une contraception doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer.
L’oxybate est contre-indiqué en cas de troubles psychiatriques non stabilisés (dépression, troubles anxieux, symptômes psychotiques) ; de syndrome d’apnées du sommeil non traité (effets dépresseurs respiratoires) et en cas d’association à un opiacé.
Effets indésirables
Pour les hypnotiques, les effets indésirables généraux sont, tout spécialement chez les personnes âgées : troubles de la vigilance, somnolence diurne, augmentation du risque de chute et donc de fractures et autres types de traumatismes, baisse des capacités cognitives, risque de perte de mémoire, risque de perte d’autonomie. Attention à la conduite automobile et au risque de rebond de l’insomnie faisant suite à l’arrêt des hypnotiques.
Autres effets indésirables notables:
- Antihistaminiques : effet résiduel de somnolence diurne, effets anticholinergiques (vision trouble, bouche sèche, constipation, rétention urinaire, hypotension, dégradation de l’état cognitif chez les sujets âgés), pour l’hydroxyzine, risque d’allongement de l’intervalle QT ou de torsades de pointe.
- Modafinil : surtout des céphalées et un risque d’insomnie. La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées régulièrement.
- Méthylphénidate : nausées, céphalées, baisse de l’appétit, irritabilité, insomnie, augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Un bilan cardiovasculaire préthérapeutique et un suivi régulier sont recommandés.
Benzodiazépines aux âges extrêmes
Chez le sujet de plus de 65 ans, il est recommandé de diminuer la posologie des benzodiazépines, en raison d'un allongement de leur demi-vie, exposant les patients à des risques d’accumulation et de surdosage si la fréquence des prises et la dose ne sont pas réduites par rapport à celle administrée à l‘adulte plus jeune.
Chez les jeunes enfants, les benzodiazépines ont fréquemment un effet paradoxal à dose faible ou moyenne : on observe alors une agitation psychomotrice ou une désinhibition qui s’oppose aux effets sédatifs.
Interactions médicamenteuses
- Les benzodiazépines sont principalement substrats du CYP3A4 (2D6 et 1A2). Ainsi, les inhibiteurs du CYP3A4 (macrolides, itraconazole, kétoconazole, indinavir…) entraînent un risque de majoration de la sédation. Néanmoins, il existe peu d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Des interactions médicamenteuses ont été signalées avec la clozapine (risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque).
Benzodiazépines et dépendance
La prise prolongée de benzodiazépines expose les patients à un risque de dépendance même lors de l’utilisation à des doses thérapeutiques. Des facteurs de risque favorisant le développement d’une dépendance aux benzodiazépines ont été identifiés :
- Une durée de traitement supérieur à 3 mois ;
- Prise de fortes doses de benzodiazépine ;
- Comorbidités addictives alcooliques, médicamenteuses ou produits illicites.
- Avec les antihistaminiques H1, il existe un risque de potentialisation des effets atropiniques en cas de prise concomitante d’atropine ou de substances atropiniques (antidépresseurs tricycliques, antiparkinsoniens anticholinergiques, antispasmodiques atropiniques, disopyramide, neuroleptiques phénothiaziniques).
- Mélatonine : diminution de l’efficacité par le tabagisme et les inducteurs de CYP1A1 et CYP1A2 (carbamazépine, rifampicine) et effet inverse par les inhibiteurs comme les estrogènes.
- Modafinil : interactions possibles (via les cytochromes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP3A) avec des contraceptifs stéroïdiens, la warfarine, le propranolol, la ciclosporine, les antiprotéases (VIH), les statines…
- Méthylphénidate : diminution de l’efficacité des antihypertenseurs du fait de ses propriétés sympathomimétiques indirectes. La prudence est donc recommandée chez les patients traités et recevant un autre médicament pouvant augmenter la pression artérielle. L’alcool peut exacerber les effets indésirables centraux du méthylphénidate, notamment par formation d'éthylphénidate, métabolite actif aux propriétés pharmacodynamiques identiques au méthylphénidate et de demi-vie plus longue. Il est donc recommandé aux patients de s’abstenir de consommer de l’alcool au cours du traitement. En cas d’utilisation d’anesthésiques halogénés, il existe un risque de poussée hypertensive brutale peropératoire. En cas d’intervention programmée, le traitement par méthylphénidate ne doit pas être administré le jour de l’intervention. Des événements indésirables sévères, comprenant des cas de mort subite, ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante de clonidine. Le méthylphénidate agissant principalement en augmentant les concentrations extracellulaires de dopamine, il peut provoquer des interactions pharmacodynamiques lorsqu’il est administré avec des agonistes directs ou indirects de la dopamine (y compris la L-DOPA et les antidépresseurs tricycliques) ou avec des antagonistes de la dopamine (y compris les antipsychotiques).
- Solriamfétol : prudence en cas de prise concomitante de médicaments augmentant le taux de dopamine ou se liant aux récepteurs dopaminergiques.
- Pitolisant : risque de diminution de l’efficacité des contraceptifs hormonaux.
Testez-vous
1. À partir de quel âge la mélatonine LP est-elle indiquée dans l’insomnie ?
a) 18 ans ;
b) 55 ans ;
c) 65 ans.
2. À quelle classe appartient le daridorexant ?
a) Antihistaminique ;
b) Neuroleptique ;
c) Antiorexines.
3. Quelle est l’affirmation vraie concernant les benzodiazépines ?
a) Elles modifient l’architecture du sommeil ;
b) Leur activité hypnotique s’atténue rapidement ;
c) Elles réduisent la quantité de sommeil lent profond.
4. Quel est le produit possédant la plus courte demi-vie ?
a) Doxylamine ;
b) Loprazolam ;
c) Zolpidem.
Réponses : 1. b) ; 2. c) ; 3 a), b) et c) ; 4. c).
À retenir
- L’effet hypnotique des benzodiazépines est soumis à une rapide tolérance. Outre celles classées comme hypnotiques, de nombreux dérivés indiqués comme anxiolytiques sont utilisés dans l’insomnie hors AMM.
- Le zolpidem et la zopiclone sont considérés comme de purs hypnotiques, modifiant peu l’architecture du sommeil.
- Certains antidépresseurs sédatifs sont utilisés dans l’insomnie, avec un délai d’action retardé.
- Les hypnotiques sont réservés à l’insomnie aiguë, sauf en ce qui concerne le daridorexant.
- Attention aux effets indésirables des hypnotiques (somnolence diurne) et ceux spécifiques aux anti-H1.
- Les psychostimulants/éveillants sont mis à profit dans les somnolences diurnes excessives.
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