Le mécanisme d’action de la metformine, ou diméthylbiguanide (un biguanide dérivé de la galégine, principe actif de la plante Galega officinalis utilisée au moins depuis le Moyen-Âge pour traiter les symptômes attribués au diabète), base actuelle du traitement pharmacologique du patient atteint de diabète de type 2 en surpoids ou obèse, est original. La metformine potentialise, l’action de l’insuline au niveau des tissus (surtout les muscles squelettiques) et inhibe la néoglycogenèse hépatique (composante majoritaire de l’activité). Cette molécule appartient à la famille des rares thérapeutiques diminuant l’insulinorésistance, dont font également partie les thiazolidinediones (retirées du marché en France mais encore utilisées dans d’autres pays européens ainsi qu’aux États-Unis).
L’existence de différences interindividuelles d’activité hypoglycémiante de la metformine trouverait en partie son explication dans la découverte d’un polymorphisme des transporteurs membranaires de la metformine (OCT : Organic Cation Transporters) favorisant sa pénétration dans le foie. La metformine étant éliminée par le rein, toute altération de la fonction rénale peut provoquer une accumulation et un risque d’acidose lactique. Néanmoins, des nombreuses études ont montré que l’accumulation seule de metformine ne s’accompagne pas d’une hausse proportionnelle du taux sanguin de lactate, ce qui a conduit à un assouplissement des recommandations qui proposent désormais une adaptation à la baisse de la posologie de metformine en fonction du débit de filtration glomérulaire.
Les insulinosécréteurs (ou activateurs de la sécrétion d’insuline) regroupent les sulfamides hypoglycémiants, les glinides, les gliptines et les analogues du GLP-1.
Les sulfamides hypoglycémiants et les glinides agissent en se fixant sur un récepteur des cellules bêta, ce qui bloque le fonctionnement de canaux potassiques ATP- dépendants assurant la sortie du potassium intracellulaire. L’augmentation de la concentration du potassium à l’intérieur de la cellule qui en résulte provoque une dépolarisation cellulaire déclenchant l’ouverture de canaux calcium voltage-dépendants liés à la sécrétion de l’insuline.
Les incrétines (GLP-1 ou Glucagon-like peptide 1 – une hormone digestive issue du même propeptide que le glucagon - et GIP ou Gastric Inhibitory Polypeptide) sont des hormones peptidiques de courte durée d’action sécrétées par des cellules endocrines intestinales qui stimulent l’insulino-sécrétion glucose-dépendante lors d’un repas et inhibent la sécrétion de glucagon.
Les inhibiteurs de l’enzyme d’inactivation de ces hormones (dipeptidyl peptidase 4 ou DPP-4), actifs par voie orale, augmentent de manière indirecte les taux de GLP-1 et de GIP.
Les produits de cette classe actuellement sur le marché semblent avoir une efficacité similaire sur la réduction du taux d’hémoglobine glyquée.
Les analogues du GLP-1 (ou incrétinomimétiques directs) agissent à trois niveaux : amplification de la sécrétion d’insuline par le pancréas de manière glucose-dépendante, réduction (via la somatostatine) de la sécrétion de glucagon et effet central de diminution de l’appétit (rendant compte d’une perte de poids, habituellement modeste) ; ce dernier effet varierait d’une molécule à l’autre. En outre, ces produits exercent des effets cardiovasculaires, comme une modeste accélération de la fréquence cardiaque.
Les inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales (enzymes chargées de libérer les molécules de glucose par hydrolyse de l’amidon, des oligo et disaccharides) retardent l’absorption des sucres apportés dans l’alimentation, écrêtant ainsi le pic glycémique consécutif à un repas.
À suivre : les inhibiteurs de SGLT2 (co-transporteur sodium-glucose de type 2), qui font baisser la glycémie en augmentant l’élimination du glucose par les urines (en bloquant en partie sa réabsorption tubulaire) ne sont pas actuellement commercialisés en France, mais pourraient l’être bientôt. Les premiers produits font partie des gliflozines, actifs par voie orale : dapagliflozine (Forxiga), empagliflozine (Jardiance).
L’existence de différences interindividuelles d’activité hypoglycémiante de la metformine trouverait en partie son explication dans la découverte d’un polymorphisme des transporteurs membranaires de la metformine (OCT : Organic Cation Transporters) favorisant sa pénétration dans le foie. La metformine étant éliminée par le rein, toute altération de la fonction rénale peut provoquer une accumulation et un risque d’acidose lactique. Néanmoins, des nombreuses études ont montré que l’accumulation seule de metformine ne s’accompagne pas d’une hausse proportionnelle du taux sanguin de lactate, ce qui a conduit à un assouplissement des recommandations qui proposent désormais une adaptation à la baisse de la posologie de metformine en fonction du débit de filtration glomérulaire.
Les insulinosécréteurs (ou activateurs de la sécrétion d’insuline) regroupent les sulfamides hypoglycémiants, les glinides, les gliptines et les analogues du GLP-1.
Les sulfamides hypoglycémiants et les glinides agissent en se fixant sur un récepteur des cellules bêta, ce qui bloque le fonctionnement de canaux potassiques ATP- dépendants assurant la sortie du potassium intracellulaire. L’augmentation de la concentration du potassium à l’intérieur de la cellule qui en résulte provoque une dépolarisation cellulaire déclenchant l’ouverture de canaux calcium voltage-dépendants liés à la sécrétion de l’insuline.
Les incrétines (GLP-1 ou Glucagon-like peptide 1 – une hormone digestive issue du même propeptide que le glucagon - et GIP ou Gastric Inhibitory Polypeptide) sont des hormones peptidiques de courte durée d’action sécrétées par des cellules endocrines intestinales qui stimulent l’insulino-sécrétion glucose-dépendante lors d’un repas et inhibent la sécrétion de glucagon.
Les inhibiteurs de l’enzyme d’inactivation de ces hormones (dipeptidyl peptidase 4 ou DPP-4), actifs par voie orale, augmentent de manière indirecte les taux de GLP-1 et de GIP.
Les produits de cette classe actuellement sur le marché semblent avoir une efficacité similaire sur la réduction du taux d’hémoglobine glyquée.
Les analogues du GLP-1 (ou incrétinomimétiques directs) agissent à trois niveaux : amplification de la sécrétion d’insuline par le pancréas de manière glucose-dépendante, réduction (via la somatostatine) de la sécrétion de glucagon et effet central de diminution de l’appétit (rendant compte d’une perte de poids, habituellement modeste) ; ce dernier effet varierait d’une molécule à l’autre. En outre, ces produits exercent des effets cardiovasculaires, comme une modeste accélération de la fréquence cardiaque.
Les inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales (enzymes chargées de libérer les molécules de glucose par hydrolyse de l’amidon, des oligo et disaccharides) retardent l’absorption des sucres apportés dans l’alimentation, écrêtant ainsi le pic glycémique consécutif à un repas.
À suivre : les inhibiteurs de SGLT2 (co-transporteur sodium-glucose de type 2), qui font baisser la glycémie en augmentant l’élimination du glucose par les urines (en bloquant en partie sa réabsorption tubulaire) ne sont pas actuellement commercialisés en France, mais pourraient l’être bientôt. Les premiers produits font partie des gliflozines, actifs par voie orale : dapagliflozine (Forxiga), empagliflozine (Jardiance).
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